KOREAN FOUNDATION FIGHTING BLINDNESS

국내 알피 치료제 개발- 올릭스 회사에 다녀왔습니다.
최정남	2019-07-24	2,655
협회는 지난 5월 19일 (자유게시판 14917) 국내 언론에 발표된 알피 치료제 개발사인 올릭스-경기도 수원 소재- 에 다녀왔습니다. 그동안 올릭스 회사의 이동기 대표 (미국 코넬대학 생화학 박사)께서 미국 학회 참가로 협회와의 미팅이 상당 기간 지연된 바 있었지만, 바쁜 일정 중에 모처럼 시간을 내주시어 뜻깊은 시간을 함께 하여 주셨습니다. 이번 만남의 자리에서 협회는 “ 국내에서는 유일하게 알피 질환을 대상으로 치료제 개발에 나서준 것”에 대하여 감사하다는 말과 더불어 관련 치료제에 대하여 환우들의 지대한 관심을 전달하였 습니다. 그리고 언론 기사 내용만으로는 미흡하여, 올릭스 사가 가지고 있는 치료 기술과 향후 임상 계획 등에 관하여 좀 더 자세히 알아보고자 찾아왔다는 방문 사유를 덧붙였습니다. 이에 대하여 올릭스사는 자사가 보유한 기술에 대하여 간단한 브리핑이 있었으며, 이와 관련하여 협회는 그동안 올릭스 사가 발표한 학술 논문을 토대로 알피 치료 제의 개발 상황에 대한 다양한 의견들을 나누고 돌아왔습니다. 이날 미팅 내용을 정리하여 아래와 같이 보고드리오니, 환우 여러분들의 많은 참조 바랍니다. 1. 올릭스 사의 치료 메카니즘에 대하여 우선 올릭스 사의 치료 기술을 소개하기 전에, 최근 우리가 이야기하는 유전자 치료 기술을 3가지로 나누어 설명 드리도록 하겠습니다. 가) Gene Augmentation 기술 - 유전자 보충 방식 (DNA) 나) Gene Editing 기술 - 유전자 편집 방식 (DNA) 다) RNA interference 기술 - 리보핵산 간섭 또는 차단 (RNA) 위 방식 중에서 가)와 나)는 유전자인 DNA 차원에서 치료 기술이 만들어 지는데 반하여, 다) 의 기술은 유전자인 DNA 를 전사하여 나온 mRNA가 단백질을 만들기 전에 개입하는 기술입니다. 그렇다면 각 기술들을 조금만 더 살펴보도록 하지요. 가) Gene Augmentation 기술 이 기술은 지금까지 우리가 흔히 이야기 해왔던 유전자 치료 기술입니다. 즉 변이 유전자로 말미암아 질환이 발병한 세포 속으로 정상 유전자를 보충하여(Augment 또는 Replace) 주는 방식입니다. 변이 유전자가 만드는 잘못된 단백질 때문에 기능을 제대로 하지 못하여 세포가 죽어가는 망막 질환을 정상 유전자를 보충해 줌으로서 기능을 회복시킬 수 있습니다. 이때 세포 속으로 정상 유전자를 전달 하기 위한 운반체로서는 주로 바이러스 벡터를 이용합니다. 이 방식은 주로 열성형 알피 질환을 치료하는데 사용됩니다. 최근 LCA 망막 질환과 열성형 알피를 일으키는 유전자 RPE 65를 대상으로 상용화된 룩스터나 유전자 치료제가 이에 해당됩니다. 앞으로 다양한 알피 질환들이 이 기술을 이용 하여 치료 임상들이 준비되고 있습니다. 나) Gene Editing 기술 이 기술은 문자 그대로 유전자를 편집하는 방식으로 최근 의학계의 관심을 받고 있는 크리스퍼 -Cas 9 유전자 가위 기술이 이에 해당합니다. 간단하게 말하자면, 유전자의 변이 부위를 찾아가 잘라주는 기술입니다. 현재 로돕신 알피 유전자 치료와 CEP290 변이 유전자로 발병하는 망막 질환을 대상으로 동물 시험이 성공하여 조만간 치료 임상에 돌입할 예정입니다. 유전자의 변이 부위를 잘라내서 질환의 근본적인 원인을 제거해주기 때문에 이론적 으로는 미래의 궁극적인 유전자 치료 기술이라 할 것입니다. 그러나 이 기술은 없애고자 하는 표적에서 종종 이탈하여 다른 부위를 잘라내는 경우가 있었고, 때때로 암을 유발시킨다는 부작용이 최근 학계에 보고된 바 있어, 앞으로 정확도 를 높이고 부작용을 줄이는 방향으로 기술이 진전되고 있습니다. 주로 우성형 질환을 대상으로 치료제를 개발하는 추세입니다. 다) RNA 간섭 기술 세포핵 속의 유전자인 DNA를 복사하여 나온 RNA 단계에서 그 기능을 간섭함으로서 유전자의 발현을 조절하는 메카니즘이 1998년도에 발견되었고 2006년 “ RNA 간섭 현상” 으로 노벨 생리/의학상을 수여받은 바 있습니다. 원래는 생체 내에서 과다하게 발현되는 유전자를 RNA 상태에서 간섭하여 그 기능을 조절하는 것이 세포의 메카니즘이었지만, 과학자들은 이를 이용하여 변이 유전자를 간섭 (또는 차단)하게 함으로서 질환을 치료하는 데 노력하여 왔습니다. 단백질 생산 전에 mRNA를 차단하기 위해서는 siRNA 라고 불리우는 작은 RNA 조각들이 존재합니다. 이러한 siRNA 조각들은 표적이 되는 mRNA를 찾아서 상보적 으로 결합하여 단백질을 만들지 못하도록 방해하거나 분해시켜 버립니다. 참고로 최근 네덜란드의 ProQR 제약사는 siRNA 대신에 작은 핵산 조각(AON)을 이용하여 변이유전자 USH2A 로 발병하는 알피 치료 임상을 진행 중에 있습니다. (협회 의학소식 754 참고) 2. 올릭스의 비대칭형 siRNA 간섭 기술 협회가 방문한 국내 올릭스 제약사는 다)의 RNA 간섭 기술을 전문적으로 연구해온 회사입니다. 회사의 대표인 이동기 박사는 네덜란드의 ProQR 사가 진행하고 있는 AON 방식의 알피 치료 임상에 대해서도 잘 알고 있었습니다. 국내 올릭스사와 네덜란드의 ProQR 회사가 RNA 차원의 간섭 기술을 사용한다는 점 에서는 동일하나, 세부적인 방식에서는 조금 다르다고 할 수 있겠습니다. (어떤 차이가 있는지 추후 설명드릴 기회가 있을 것입니다.) 다만 ProQR 과는 달리 siRNA 메카니즘을 사용하고자 하는 것이 올릭스 사의 기술 입니다만, 올릭스 사는 이를 조금 변형시켜 치료 효율을 극대화 시키는 특허 기술을 개발하였다고 합니다. 관련 기술을 요약해서 설명드리자면, 기존 세포 내에 존재하는 siRNA 는 약 19개의 염기로 이루어진 대칭형 이중 가닥으로 존재 (19+19) 합니다. 그러나 올릭스사가 보유한 특허 기술은 한쪽은 본래의 19개 염기로 이루어지지만, 나머지 한쪽은 15~16개의 짧은 가닥을 사용하여 비대칭형 구조로 만들었습니다. (19+15 또는 19+16) 이렇게 변형된 구조를 올릭스 사는 “비대칭형 asiRNA” 로 규정하고 독자 기술을 확보하였던 바, 관련 기술은 기존의 세포 메카니즘 보다 억제 효율이 높다고 합니다. 더불어 면역 독성 등의 부작용이 적고 세포 내에서의 활동이 크게 방해받지 않아 치료 효능이 크게 기대되는 기술이라고 올릭스 사는 설명합니다. 3. 올릭스 사의 약물 전달 기술과 임상 계획 한편 올릭스 사가 보유한 또 하나의 기술이 있습니다. 기존의 유전자 치료 기술은 치료 물질의 전달 매체로서 바이러스 벡타를 사용하는 데 반하여, 올릭스 사는 자체적으로 개발한 “세포 내 자가 전단 기술” 을 보유하고 있다고 주장합니다. 이 기술을 통해서 세포 내의 전달 효율을 크게 개선시킬 수 있으며 전달 매체가 가진 독성을 피할 수 있는 다양한 장점을 가지고 있다고 덧붙였습니다. 현재 올릭스 사는 자사가 보유한 기술 프랫폼을 사용하여, 피부 흉터 치료제가 임상 2상에 돌입하였고, 프랑스 떼아 제약사와 공동으로 황반 변성 임상에 돌입하였다고 말합니다. 4. 협회의 질문과 답변 협회는 알피의 임상과 관련하여 여러 가지 질문을 던졌고 올릭스 사의 답변은 아래와 같습니다. 가) 질문 : “언론에서 알피를 대상으로 한 치료 임상이 미국 FDA 승인을 받아 내년에 시작된다는 발표가 있었다. 잘 진행되고 있는가? “ 답변 : 잘 진행되고 있다. 우리 올릭스사의 기술은 특성상 우선 안과 질환에 선택과 집중을 하여 왔다. 그러한 의미에서 이미 계획한 황반 변성 질환의 임상과 더불어 망막 색소 변성증을 추가하는데 최선의 노력을 다하고 있다. 나) 질문 : “ 미국 FDA의 승인을 받기 위해 임상 전 시험인 동물 시험은 어디서 진행 하고 있는가? 혹시 알피 동물 시험을 통한 연구 데이터가 있다면 참고할 수 있는가?“ 답변 : 임상 전 연구는 국내 K 대학의 모교수와 진행 중에 있다. 우리는 연구 결과가 성공적일 것으로 기대하며 임상이 허가되면 협회에도 공유하도록 하겠다. 다) 질문 : “ 치료제가 자가 전달 기술이라고 하는데 어떤 형식으로 투여하는가?” 답변 : 유리체 내강으로 주사하는 형식이다. 라) 질문 : “ 비대칭형 siRNA 의 효능에 대해서는 올릭스사의 논문을 통해 잘 살펴 보았다. 일반적으로 siRNA 간섭 기술은 원리상 열성형 질환보다는 우성형 알피에 적합한 것으로 알고 있다. 앞으로 임상이 시작되면 구별되어 진행될 것인가?“ 답변 : 협회가 워낙 많은 것을 알고 계신 것 같아 말하기가 조심스럽다. 아직은 결정 된 바가 없다. 마) 질문 : “ 올릭스 사의 siRNA 도 변이유전자를 간섭하기 위해서는 유전자 별로 상보적인 결합이 필요한 것 아닌가? 이것이 맞다면, 변이 유전자별로 선별적인 치료 기술인데 언론에서 발표한 “범용적인” 치료법이라는 표현과는 거리가 있지 않은가?“ 답변 : 상보적으로 결합해야 한다는 것이 맞다. 그러나 우리 기술이 장차 다양한 알피 질환에 범용적으로 쓰일 수 있다는 점은 사실이다. 바) 질문 : “ 세포 내의 약물 전달 기술에 대하여 올릭스가 보유한 독자 기술에 대하여 물어보고 싶다. 지금까지 망막세포 내로 유전자를 전달하는 기술로 바이럴 벡타를 사용하여 왔다. 그리고 최근 약물로는 리포소말이나 펩타이드 기술들이 응용 되고 있는데, 올릭스사의 자가 전달 기술은 어느 쪽인가?“ 답변 : 둘 다는 아니다. 협회가 알고 있는 정보 수준에 우리가 놀랄 뿐이어서 마치 기술을 심사받는 기분이다. (웃음) 아직은 임상 전이라 말씀드리기가 어렵고 때가 되면 아시게 될 것이다. 사) 질문 : “ 마지막으로 우리 협회는 최근 자체적으로 유전자 분석 사업을 통해 환우 개인별로 WES 데이터를 확보해 놓은 상태이다. 앞으로 올릭스사의 임상이 허가되고 국내에서도 치료 임상이 진행된다면 대상자 선정을 위해서나 다른 후속 연구에 환우 들의 유전체 정보가 필요할 것이다. 필요하면 환우들의 동의를 받아 올릭스 사에 제공할 수 있는데 어찌 생각하나?“ 답변 : 임상을 위해 대단히 중요한 자료라고 생각한다. 물론 필요시 협조를 요청하도록 할 예정이다. 아) 맺는 말 : 이 대표께서 직접 귀한 시간 내주셔서 감사하다. 혹여 심사받는 기분이었 다면 참으로 죄송스럽게 생각한다. 국내 알피 치료제 개발이 처음이라서 우리 환우들의 관심이 크고 협회로서도 흥분되는 일이어서 이를 확인차 여쭈어 볼 말이 많았다. 올릭스 사의 임상 파이프 라인에 알피 질환을 포함시켜 준데 대하여 다시한번 협회를 대신하여 감사드린다. 앞으로 알피 임상이 성공적으로 추진되길 기대하면서 필요시 우리 협회도 전폭적인 협조를 아끼지 않겠다. 바쁘실텐데 귀한 자리를 내주셔서 고맙고 임상이 잘 추진되길 기원하겠다. -이상- The Cure Is In Sight~ 협회는 해외에서 개발되고 있는 알피 치료 기술들의 국내 도입을 위해 각 대학 연구자들과 함께 노력하고 있습니다. 평생회원 가입으로 이러한 노력에 힘을 보태주시길 부탁합니다. 가입방법 ☞ 자유게시판 상단 <평생회원제 도입 공고> 참고하시고, 협회의 CMS 자동 이체 방식을 이용하시면 쉽게 후원금을 정기적으로 분할 납입할 수 있습니다. 협회 사무실 문의 전화 02-516-9113